南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院腎內(nèi)科國(guó)家腎臟病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 劉友華

隨著人口老齡化和高血壓、糖尿病患者的增多，慢性腎臟病的發(fā)病率已占成年人口10%～13%。毋庸置疑，慢性腎病已經(jīng)成為一種全球公共健康問(wèn)題，嚴(yán)重威脅人類健康，且?guī)?lái)巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，如何延緩慢性腎病進(jìn)展，降低終末期腎病的發(fā)生率是當(dāng)前國(guó)際醫(yī)學(xué)界所面臨的巨大挑戰(zhàn)和迫切難題。

無(wú)論病因如何，慢性腎病進(jìn)展的最終歸途是腎臟纖維化、瘢痕組織的形成和腎功能衰竭。腎臟纖維化的病變特征是大量的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、腎小管萎縮、間質(zhì)肌成纖維細(xì)胞激活及其導(dǎo)致的細(xì)胞外基質(zhì)成分過(guò)度堆積，最終取代正常的腎臟結(jié)構(gòu)、形成瘢痕，造成腎臟功能的喪失與衰竭。大量臨床實(shí)踐和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，腎臟纖維化是導(dǎo)致腎功能逐漸喪失的主要因素，其病變程度與病情預(yù)后密切相關(guān)。因此，長(zhǎng)期以來(lái)腎臟纖維化一直是國(guó)際腎臟病領(lǐng)域極其關(guān)注的研究熱點(diǎn)，而我們團(tuán)隊(duì)作為國(guó)家腎臟病臨床研究中心，自然也格外關(guān)注這一科學(xué)問(wèn)題。

誰(shuí)推進(jìn)了腎臟纖維化

從我們的研究成果看，發(fā)育信號(hào)Wnt在腎臟纖維化的發(fā)生、發(fā)展中起關(guān)鍵作用。特別是近年發(fā)現(xiàn)腎素血管緊張素系統(tǒng)中的多種基因都是Wnt直接的下游靶基因。由于腎素血管緊張素系統(tǒng)的活化是慢性腎病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵機(jī)制，因此靶向抑制Wnt有望同時(shí)抑制該系統(tǒng)多種基因，這或許是未來(lái)治療腎臟纖維化的全新途徑。

從分子水平看，腎臟纖維化的分子基礎(chǔ)是細(xì)胞外基質(zhì)的過(guò)度表達(dá)和堆積，其主要取決于腎臟間質(zhì)肌成纖維細(xì)胞。當(dāng)腎臟受損時(shí)，其主要損傷部位是腎小管上皮細(xì)胞。而受損的小管細(xì)胞如何誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞活化，一直是困惑腎臟病專家的難題。在研究過(guò)程中，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)音猬信號(hào)在腎小管上皮細(xì)胞特異表達(dá)，而其靶細(xì)胞則為間質(zhì)成纖維細(xì)胞。據(jù)此提出音猬信號(hào)是人們長(zhǎng)期尋找的一種腎小管細(xì)胞來(lái)源的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子，介導(dǎo)“腎小管上皮-間充質(zhì)細(xì)胞對(duì)話”。

另外，通過(guò)解析腎臟纖維化過(guò)程中組織微環(huán)境的分子變化，首次提出富含腱糖蛋-C的細(xì)胞外基質(zhì)網(wǎng)架是促腎纖維化微環(huán)境的新概念。這些研究對(duì)闡明慢性腎病時(shí)細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積和瘢痕形成的機(jī)制，以及為研發(fā)靶向抑制成纖維細(xì)胞活化的治療方案提供了理論依據(jù)。

怎樣能無(wú)創(chuàng)監(jiān)測(cè)病情

腎臟纖維化的診斷依賴腎活檢，屬創(chuàng)傷性檢查，難以多次重復(fù)。因此，尋找生物標(biāo)志物，對(duì)發(fā)病過(guò)程進(jìn)行無(wú)創(chuàng)而準(zhǔn)確的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)是臨床亟待解決的問(wèn)題。分析尿液中生物標(biāo)志物可能是有效診斷腎臟病的新方法。經(jīng)過(guò)努力，我們?cè)谀蛞褐墟i定了基質(zhì)金屬蛋白-7，其水平與腎臟纖維化密切相關(guān)，或?qū)⒊蔀槲磥?lái)對(duì)腎臟纖維化無(wú)創(chuàng)檢查和動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)的“希望之星”。

如何對(duì)抗腎臟纖維化

遏制腎臟纖維化的進(jìn)展是所有人的愿望。在前期的基礎(chǔ)研究中，我們已然發(fā)現(xiàn)了腎臟纖維化形成的關(guān)鍵因素。循著這一思路，團(tuán)隊(duì)開始嘗試定向設(shè)計(jì)抑制腎纖維化的關(guān)鍵信號(hào)通路，篩選治療新藥。鑒于Wnt信號(hào)在腎臟纖維化中的重要作用，團(tuán)隊(duì)采用小分子抑制劑，靶向阻斷這個(gè)信號(hào)通路保護(hù)腎臟。另外，我們也嘗試從中藥提取物中篩選、鑒定和純化一系列拮抗腎纖維化的單體化合物，并驗(yàn)證了它們防治腎纖維化的療效。篩選和鑒定Klotho來(lái)源的多肽，證明它能阻斷腎性纖維化、減少蛋白尿、改善腎功能。相關(guān)成果已經(jīng)獲得國(guó)家發(fā)明專利，有望開發(fā)出具有我國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗腎臟纖維化新藥。

通過(guò)大樣本流行病學(xué)調(diào)查，我們發(fā)現(xiàn)葉酸缺乏是我國(guó)農(nóng)村高血壓人群腎功能減退的重要危險(xiǎn)因素。針對(duì)該特點(diǎn)，完成了“補(bǔ)充葉酸防治中國(guó)高血壓人群慢性腎損傷”的研究（CSPPT-CKD），證明補(bǔ)充葉酸使慢性腎病患者的腎功能減退風(fēng)險(xiǎn)降低56%，同時(shí)顯著降低腎功能減退和死亡聯(lián)合終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。

另外，通過(guò)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)，采用腎素血管緊張素系統(tǒng)阻斷劑向上滴定法治療，能顯著降低晚期慢性腎病患者進(jìn)展為終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)，甚至第4期慢性腎病患者也能因上述治療而受益。如今，這些臨床研究結(jié)果已被國(guó)際慢性腎病臨床指南（KDIGO）采納。

腎臟纖維化是一個(gè)高度動(dòng)態(tài)的過(guò)程，學(xué)術(shù)問(wèn)題復(fù)雜，需要更深入研究的課題還有很多。比如闡明腎臟肌成纖維細(xì)胞的來(lái)源、激活和異質(zhì)性；分析腎臟纖維化各種重要信號(hào)通路的相互作用；探討腎臟纖維化的遺傳和表觀遺傳學(xué)機(jī)制；建立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)體系；研發(fā)新藥或新途徑等，這些都是我們團(tuán)隊(duì)和國(guó)內(nèi)同行今后需要努力解決的。