應取消生物等效性試驗審批

　　臨床試驗除了三期臨床，還有另外一種——仿制藥的生物等效性實驗。簡單說來，該試驗就是讓受試者在不同的時間服用等量的仿制藥樣品和被仿原研對照藥產品，然后檢測其血液濃度，計算、對比它們在人體內活性成分吸收的程度和速度，從而評估仿制藥樣品是否達到審批要求。

　　對于生物等效性試驗，國際上都不要求審批，企業自己做就可以。但在我國，企業在做試驗之前須先經藥審中心審評，獲批后才可以進行；企業做完試驗之后，再提交有關數據和材料，進行上市審評、審批。

　　早在十幾年前，李衛平就呼吁取消生物等效性試驗審批，但至今未被采納，其中一個主要原因，是擔心發生安全問題。

　　“生物等效性試驗一般不會產生安全問題。”李衛平說，試驗用的原研對照藥是早就批準上市的，安全性已經通過臨床驗證；仿制藥樣品是企業參照標準品研發的，受試者按臨床規格正常服用，發生風險的幾率非常低。

　　“臨床審批應隨著制藥水平的發展而改變。”張象麟說，“30年前我國的制藥水平整體不高，我個人認為這個試驗的審批還是必需的，否則會出問題。但到了今天，我國所有藥廠的生產基地都達到GMP（產品生產質量管理規范）要求，仿制水平也普遍提高，生物等效性試驗審批應該放開了。”

　　“當然，放開以后藥審中心要對企業提交的生物等效性試驗數據嚴格審核。”李寧說，既要到醫院核查臨床數據的真實性，也要到企業去核查試驗所用樣品是不是他們自己生產的。“一旦發現有造假行為，不僅對上市申請一票否決，還要進行嚴厲懲罰，包括取消企業的申報資格、生產資格和臨床醫院的臨床資質等，讓他們得不償失。”

　　“生物等效性試驗審批放開，不僅為企業省去了三四年的等待時間、節約了可觀的審評資源，也會增強企業的責任心和自律性。”張象麟說，原來企業是“兩報兩批”——先報臨床再報上市，生物等效性試驗由藥審中心把一次關；改成“一報一批”后，企業自己做生物等效性試驗，做完后一塊報上市。如果數據不好或者造假，就會被一票否決，前面所有的投入就都打水漂了。“‘一報一批’造成的損失比‘兩報兩批’的損失更大，假如你是企業，哪種方式更讓你認真？一定是‘一報一批’，因為你的責任更大、投入也更大。”

　　“在積壓的18500多件待審任務中，仿制藥生物等效性試驗審評占了近1/3。”李寧說，光取消這一項，藥審中心就會減少6000件左右的任務量。

　　應實行上市許可人制度，放開委托生產

　　多位受訪者指出，在放開生物等效性試驗審批的同時，還應放開委托生產，實行上市許可人制度。

　　所謂上市許可人制度，就是指藥品上市許可的申請人既可自行生產，也可委托具備條件的生產企業“代工”。該制度的核心，就是允許藥企接受委托加工。

　　我國則是把上市許可與生產許可捆綁在一起，藥品批準文號只頒發給具有《藥品生產許可證》的生產企業，不頒給個人和研發機構。換句話說，研究機構或科學家研制出新藥后必須自己投資建廠，不能委托企業生產。另一方面，企業不能接受委托生產，要想生產藥就得自己研發、自己申請注冊。

　　“上市許可與生產許可‘捆綁’，造成了大量重復申報和重復建設。”張象麟說，我國現在有4700多家藥企，如果1家企業1年申報兩個產品，不就是9000多個嗎？因為不能委托生產，企業想上新產品得自己上生產線，如果賣得好，就會繼續擴建；一旦生意不好，生產設備就閑在那兒，企業就得找新的仿制藥報——這是每年新增1000多件臨床申請的重要原因。

　　據統計，目前我國藥企的設備閑置率在50%以上，造成了嚴重的虛假繁榮和大量的資金沉淀。

　　早在2007年，李衛平就呼吁實行上市許可人制度。“實行這一制度后，大企業可以不必到處新建、擴建生產線，把資金和精力放在產品研發、質量管控、品牌維護上，小企業可以接受委托生產，不必費盡周折自己研發、自己申報——一舉兩得，何樂而不為？”

　　“實施許可人制度，是對新藥研發者的最大激勵。”宋瑞霖指出，目前我國涌現出許多做創新藥的研究機構和研發型公司，他們的技術能力很強，但缺乏資金、沒有生產基地。如果實行上市許可人制度、允許委托生產，他們就可以把有限的資金和精力用在研發上。“實行上市許可人制度并不存在法律障礙。”他說，現行《藥品管理法》第十三條明確規定：經國務院藥品監督管理部門或者國務院藥品監督管理部門授權的省、自治區、直轄市人民政府藥品監督管理部門批準，藥品生產企業可以接受委托生產藥品。

　　據了解，國家食藥總局下一步準備在創新藥中開展上市許可人試點。對此，張象麟認為，試點不應只局限于創新藥——我國一年批的創新藥為數很少，只在創新藥中試行推廣價值不大。“目前最需要解決的是低水平重復，為什么不在仿制藥這塊放開呢？”

　　應制定中國的“橘皮書”，提高仿制標準

　　為遏制低水平重復申報，業內有一種聲音：對仿制藥進行數量限制，同一個品種只允許前10家、20家報。

　　“重復不一定就是低水平，后申報的不一定比先申報的水平差。關鍵是要提高技術準入門檻，把水平低的擋住。”宋瑞霖和張象麟指出，“卡”是典型的計劃經濟思維，不僅有違公平的市場競爭，也不利于提高質量、降低價格。他們建議：參照美國“橘皮書”（OrangeBook）的做法，推行統一的仿制高標準。

　　據宋瑞霖介紹，為鼓勵企業生產高質量的仿制藥，美國藥監局把仿制藥物的參比藥品信息納入“橘皮書”，包括其安全性、療效、專利保護狀態等各種信息；所有的仿制藥品必須嚴格按照“橘皮書”中所列的標準品模仿。“在我國，除了首仿要求按照創新藥的標準外，其余都是按‘國家標準’。而‘國家標準’又沒有統一的標準品，在很大程度上加劇了重復申報。”

　　沒有統一標準品的另一個后果，是把仿制藥的水平拉低了。據介紹，一般而言，首仿只能做到原研藥的80%，二仿只能做到首仿的80%……如此一來，仿制藥的質量和療效就會一代不如一代。

　　據醫藥界的一位知名院士介紹，國內有數十家藥廠在仿制同一種胃藥，其中只有一家的療效和國外的差不多，其余的都是安全低效，甚至是安全無效。

　　專家指出，現在制定中國的“橘皮書”其實不難——國外的標準品可以比較容易地拿到。

　　“即使有困難，也可先指定統一的標準品，要求所有仿制藥都必須參照這個標準品來，達不到要求的申請就不批。”宋瑞霖說，“這樣不僅會大幅減少低水平申報，也會顯著提高仿制藥的質量和水平。”

　　宋瑞霖舉例說，當年搞GMP認證，國內許多企業抱怨：花錢太多、困難太大、做不到。“結果怎樣呢？強力推行之后，藥廠由原來的7000多家縮減到現在的4000多家，都通過了高標準的GMP認證。”

　　“‘橘皮書’不是做不到，關鍵是要下決心。”宋瑞霖說。

　　本報記者　趙永新　吳月輝  受訪者：李衛平（西安楊森制藥原高級總監）  張象麟（沈陽藥科大學亦弘商學院院長）  郭云沛（中國醫藥企業管理協會副會長）  宋瑞霖（中國醫藥創新促進會執行會長）  李寧（賽諾菲亞太區高級副總裁）