關注國家重點研發計劃“納米科技”重點專項②

500納米

2009年至今，團隊將像素尺寸從1微米降低到500納米，將像素規模從100萬增加到4億，研制出了世界上單芯片像素規模最大、空間分辨率最高的可見光成像芯片。

立于幕布前，舉起剪裁精致的人物皮影，一出惟妙惟肖的皮影戲就此登場。鮮為人知的是，皮影戲里不只有中國民間傳統藝術，也有啟發科研人員探尋光影世界微觀成像的靈感。

“如果把細胞比作皮影，把成像芯片比作幕布，那么用光將細胞投影到芯片上，就相當于將皮影投影到幕布上，所見即所得。成像芯片的分辨率足夠高，能捕捉的圖像視野足夠大，就能看到更多的細胞，同時還能清晰地看到細胞里的細節。”近日，在位于南京市東郊的一處實驗室中，南京大學電子科學與工程學院副研究員楊程拿著一塊指甲蓋大小的芯片，用這番比喻，講述了該團隊十余年的“光影之旅”。

對于投影顯微成像來說，分辨率直接受限于成像芯片的像素尺寸，視野則受限于成像芯片的像素規模。在科技部國家重點研發計劃“納米科技”重點專項的支持下，2009年至今，該團隊將像素尺寸從1微米降低到500納米，將像素規模從100萬增加到4億，研制出了世界上單芯片像素規模最大、空間分辨率最高的可見光成像芯片。

而支撐芯片技術的核心，是原始創新技術——垂直電荷轉移成像器件（VPS）。科研團隊像搭樂高積木一樣，將圖像傳感器中原本需要5個器件才能完成的單元像素功能，在垂直方向上集成為一個統一的器件。“五合一”的像素結構，大大節省了器件空間，這使得在“寸土寸金”的芯片中，可以集成更多“瘦身”的器件。得益于這一結構的設計，VPS器件并不會像主流的互補金屬氧化物半導體（CMOS）圖像傳感器一樣因為像素縮小而導致成像質量急劇下降。

近期，該團隊在芯片的基礎上，還研制了全視野高分辨率數字芯片顯微成像系統，用于臨床醫學檢驗和病理分析。

像素尺寸無法不斷縮小

我們肉眼能看到的最小物體，大約200微米。400多年前，科學家發明光學顯微鏡后，微觀世界的奇觀才在鏡片下大放異彩。不過，傳統光學顯微鏡先是通過物鏡和目鏡對目標物體進行兩次局部放大，然后人眼進行觀察或者成像芯片記錄。觀察的視場受限于光學放大的區域，也就是說，放大倍數越大，所觀察的視野越小。

圖像傳感器是一種將光學圖像轉換成電子信號的設備，它被廣泛地應用在數碼相機和其他電子光學設備中。進入工業化時代，主流圖像傳感器技術卻始終無法突破像素尺寸與信噪比之間的矛盾。

“當前主流圖像傳感器可分為電荷耦合器件（CCD）和CMOS圖像傳感器（CIS）兩類。CCD發展較早，但CCD工藝的特殊性和技術的封閉性使其無法再進一步發展。”楊程介紹，相較而言，CIS更為主流。CIS采用的是標準的CMOS工藝，工藝成本比CCD低，同時CIS得益于CMOS工藝的不斷改進而獲得了快速的發展，高動態范圍、高幀頻、低噪聲等技術不斷出現。目前CMOS圖像傳感器性能已經得到了大幅度提升，與CCD性能相當。另外，CIS的陣列架構為每個像素獨立，各像素單元之間無相互影響，因此成品率較高，且工作速度更快。這些使得CIS已經基本取代CCD成為了商業市場的主流圖像傳感器。

“但因為CIS的單元像素由一個二極管和3—4個晶體管組成，隨著像素尺寸的進一步縮小，信噪比無法滿足成像需求，這使得CIS遇到了顯著的技術瓶頸。”楊程說。

器件“瘦身”助力芯片大規模集成

能否設計一款區別于以往結構的圖像傳感器，從源頭提高傳感器的性能？這個問題2009年進入了團隊的研究視野。“2009年之后，CIS技術遇到很大的瓶頸，像素點始終在1微米左右徘徊，再往下縮小，信噪比也急劇下降，這就嚴重影響成像質量，團隊在想能否把復雜的器件結構變成一個單一的晶體管結構，用一個器件實現5個功能。”在實驗室中，南京大學電子科學與工程學院副教授馬浩文指著一張圖像傳感器的內部結構圖向記者講解。

記者看到，他們設計的垂直電荷轉移成像器件，像一個搭好的樂高積木，CIS器件中形成像素的5大功能模塊都被垂直堆疊起來形成一個整體。

“垂直結構會縮小芯片的面積，降低芯片成本，但設計、加工、制造過程很艱難。首先是器件結構的設計，要解決電路設計、像素之間的串擾問題，像素縮小之后，還要保持信噪比，這都需要與代工廠深度合作，優化加工工藝。”馬浩文解釋。

“如果把制造芯片比作蓋房子，那么VPS就是蓋房子的磚塊，我們首先要研究怎么做磚塊，再思考如何把磚塊利用最優的方式蓋成房子，這涉及芯片制造中一整套工藝流程和參數。由于VPS是我國完全自主原創的顛覆性技術，所以沒有參考經驗可循，需要針對VPS器件的特點量身定制芯片。”楊程表示，目前，VPS的核心專利已獲得中國、美國、韓國、日本和歐盟的授權。

突破重重困難，團隊先后進行了4次突破性創新。馬浩文介紹，他們用了1年完成概念驗證，2010年設計出100萬像素規模、1微米的芯片，實現了亞微米尺寸像素，達到國際領先水平；2012年解決了器件大規模集成的問題，研制出2500萬像素、950納米尺寸的芯片；2015年將像素規模提高到1.4億，實現了近場和遠場成像；2018年，像素規模達到4億，像素尺寸只有500納米。這是世界上像素尺寸最小、像素規模最大、空間分辨率最高的可見光成像芯片。

兼具高分辨和大視野優勢

如今，圖像傳感芯片已經廣泛應用于體外診斷行業，與光學透鏡、機械掃描裝置等結合，提升了光學檢測的數字化程度。

“將成像芯片做到2500萬像素的時候，我們就開始考慮芯片在醫療領域的使用場景了。因為當像素足夠小的時候，就可以用在顯微領域了。”馬浩文說，目前團隊正在研發的數字顯微芯片也正從設想變成現實。

在實驗室中，楊程拿出一塊特殊的芯片，芯片的表面粘有一個微流腔，中間為一片透明的玻璃片，兩頭各有一根細短的導流管。

“微米尺度的細胞等可以通過導流管注入到微流腔，平鋪在成像芯片表面，光源發出光后，照在細胞上，芯片的像素可以同時攝取整個芯片表面的光信號，經光電轉換，快速呈現全視野高分辨率的細胞投影圖像，瞬時捕獲細胞、微生物或微粒子的顯微圖像。”楊程解釋，得益于VPS單個晶體管的特殊像素結構，當像素尺寸越小時，能分辨的細節便越小，而當像素數目越多，觀測的視野就越大。

“我們現在小批量生產的數字顯微芯片，突破了光學顯微鏡高分辨和大視野無法兼得的矛盾，單次拍照即可瞬間獲取全視野高分辨率數字圖像，與傳統顯微鏡相比視野擴大500倍，并且數字顯微芯片核心部件只有一元硬幣大小，放入現有的醫療儀器中可以大大縮小設備的體積，這給未來醫療器械進入社區、家庭提供很大的想象空間。”馬浩文說，目前團隊已完成包括血細胞、尿、糞有形成分、陰道微生態的形態學檢測及宮頸癌脫落細胞篩查等方面的初步驗證。

細胞世界可以更清晰地展示于芯片之上，這也讓團隊腦洞大開，創新地提出在芯片上“養細胞”。“成像芯片封裝后，可以直接作為活細胞培養的載體。我們在無接觸、不移動樣品的前提下，首次實現了同時對數萬個細胞生長狀態和變化的大視場、實時動態監測。例如，芯片曾經記錄下免疫細胞吞噬人結直腸癌細胞的全過程。”楊程說，目前現有的活細胞工作站無法對比遠距離的多個細胞同一時刻的生長狀態，而他們研發的活細胞動態培養監測系統，可以實時監測、記錄活細胞的“一舉一動”，目前，團隊已研制出工程樣機，“這有望為腫瘤治療、藥物篩選等提供革命性手段”。