特定功能的圖譜對未來生物學(xué)研究具有更大的意義。比如大家想知道“意識是怎樣產(chǎn)生的”，人們通常認(rèn)為意識與屏狀核相關(guān)，但是要深入研究這一高級功能，需要先搞清楚與屏狀核有關(guān)的、從屏狀核進(jìn)來或出去的神經(jīng)元是怎樣的，再針對這群神經(jīng)元繪制相應(yīng)的腦圖譜。

駱清銘

中國科學(xué)院院士、海南大學(xué)校長

世界上最復(fù)雜、最精密的物質(zhì)結(jié)構(gòu)不是定義時間的原子鐘，不是探索太空的望遠(yuǎn)鏡，而是人類的大腦。

人腦擁有至少1000億個神經(jīng)元和1015個神經(jīng)聯(lián)接構(gòu)成的復(fù)雜神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，被稱為人類認(rèn)識自然的“最后疆域”。但這些神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是如何交織在一起的？在每一次的意識與行為產(chǎn)生時，神經(jīng)元在“暗地里”進(jìn)行了怎樣的操作？想探明這些問題，我們首先要擁有一張“腦內(nèi)地圖”——腦聯(lián)接圖譜。

利用傳統(tǒng)技術(shù)進(jìn)行研究時，繪制腦聯(lián)接圖譜的阻礙包括時空分辨率低、重復(fù)性差、成像速度慢等。2010年，中國科學(xué)院院士、海南大學(xué)校長駱清銘帶領(lǐng)團(tuán)隊圍繞小鼠大腦展開研究，發(fā)明了顯微光學(xué)切片斷層成像技術(shù)（Micro-Optical Sectioning Tomography，MOST）。經(jīng)過10余年的技術(shù)迭代，駱清銘團(tuán)隊手執(zhí)MOST畫筆，為我們描繪了小鼠腦內(nèi)錯綜復(fù)雜的神經(jīng)元聯(lián)接地圖。近日科技日報記者對駱清銘進(jìn)行了專訪，請他闡述自己對腦聯(lián)接圖譜研究的理解。

腦聯(lián)接圖譜是認(rèn)識腦的基礎(chǔ)

科技日報記者：關(guān)于小鼠腦聯(lián)接圖譜，您的團(tuán)隊幾乎每隔一兩年就會發(fā)布一項重大進(jìn)展。當(dāng)初您為什么選擇小鼠作為主要研究對象？小鼠大腦與人類大腦之間有怎樣的聯(lián)系？

駱清銘：研究大腦活動就和研究交通狀況一樣。城市之間有縱橫交錯的公路與鐵路聯(lián)接，我們大腦腦區(qū)之間也有不同的神經(jīng)環(huán)路聯(lián)接。當(dāng)我們不掌握公路、鐵路的情況時，如何去研究交通？同樣，如果我們對神經(jīng)元、神經(jīng)環(huán)路、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)間的聯(lián)接都不清楚，又何談研究大腦活動？因此，我萌生了研究腦聯(lián)接圖譜的想法。

在網(wǎng)絡(luò)水平上開展對人類大腦的研究，難度非常大，所以我們先選擇與人類大腦具有相似性的小鼠。經(jīng)過研究我們發(fā)現(xiàn)，無論是人腦還是鼠腦，其神經(jīng)聯(lián)接、神經(jīng)投射的很多信息是有共通之處的。比如相當(dāng)一部分神經(jīng)元在大腦中的投射并非局域化的，而是會投射到多個腦區(qū)，這種情況在鼠腦和人腦中都有體現(xiàn)。

當(dāng)然，雖然二者在基因水平上有一定的相似性，但實際差別依舊非常大，所以我們先針對鼠腦將技術(shù)發(fā)展完善，計劃將來在適當(dāng)?shù)臅r候再應(yīng)用于人腦。

科技日報記者：在鼠腦中應(yīng)用的技術(shù)發(fā)展到了什么階段？

駱清銘：在國際上，關(guān)于腦圖譜的研究有不同的技術(shù)，如功能磁共振成像（fMRI）、電鏡等。fMRI無法分辨出每一個神經(jīng)元，像“霧里看花”，而電鏡又只能看到神經(jīng)元的局部，好比我們說的“只見樹木不見森林”。但我認(rèn)為，在全腦范圍內(nèi)分辨出每一個神經(jīng)元的腦聯(lián)接圖譜是很重要的。

從2000年開始謀劃，到2010年在《科學(xué)》上首次發(fā)表，經(jīng)過近10年的努力，我們發(fā)明了一種新的技術(shù)——MOST，通過對鼠腦里3%—5%的神經(jīng)元進(jìn)行高爾基染色，看到了這些神經(jīng)元間的聯(lián)接情況，獲得了世界上第一套小鼠全腦圖譜。時至今日，在國際上還只有我們團(tuán)隊能夠測繪并提供全腦介觀聯(lián)接圖譜的數(shù)據(jù)。

2010年至今，MOST系列技術(shù)已經(jīng)發(fā)展到第四代。2013年，我們建立了熒光顯微光學(xué)切片斷層成像方法和技術(shù)（fMOST）；2016年，實現(xiàn)雙色成像（dfMOST），既可以看到神經(jīng)元也能夠看到神經(jīng)元所在的位置，建立了一種類似全球定位系統(tǒng)（GPS）的全腦定位系統(tǒng)（BPS）；2021年，我們又把圖像信噪比提高，實現(xiàn)了“在太陽旁邊觀察星星”，發(fā)展出更高清的成像技術(shù)HD-fMOST，能夠更清晰地看到神經(jīng)元的聯(lián)接，并解決了龐大數(shù)據(jù)量壓縮等一系列難題。

科技日報記者：是否可以說，您的團(tuán)隊已經(jīng)獲得了完整的小鼠腦聯(lián)接圖譜？

駱清銘：從嚴(yán)格意義上講，小鼠的腦圖譜不能說是全部完成了。

腦圖譜有多種類型，有時候這個概念會讓大家比較困惑。在最初的工作中，我們只是證明了MOST技術(shù)可用，但圖譜本身的科學(xué)意義很難挖掘。之后為了進(jìn)一步區(qū)分出與特定功能或特定腦區(qū)對應(yīng)的圖譜，我們進(jìn)一步發(fā)展技術(shù)，針對多巴胺能、膽堿能、五羥色胺能等，將某一種神經(jīng)遞質(zhì)對應(yīng)的特定功能神經(jīng)元標(biāo)記出來，進(jìn)而又產(chǎn)生了一系列圖譜。

這些特定功能的圖譜對未來生物學(xué)研究具有更大的意義。比如大家想知道“意識是怎樣產(chǎn)生的”，人們通常認(rèn)為意識與屏狀核相關(guān)，但是要深入研究這一高級功能，需要先搞清楚與屏狀核有關(guān)的、從屏狀核進(jìn)來或出去的神經(jīng)元是怎樣的，再針對這群神經(jīng)元繪制相應(yīng)的腦圖譜。

所以說，關(guān)于小鼠腦圖譜的工作并沒有完成，想要利用現(xiàn)有的技術(shù)去解析腦的功能，還有很長的路要走，需要更多科研團(tuán)隊的參與。

科技日報記者：我們應(yīng)該如何看待腦圖譜與認(rèn)識腦、理解腦之間的關(guān)系？您計劃如何將從小鼠大腦中得到的成果推進(jìn)到人類大腦研究？

駱清銘：對腦科學(xué)研究來講，認(rèn)識腦、理解腦是基礎(chǔ)。當(dāng)然，對于認(rèn)識腦，不同的科學(xué)家、不同的實驗室可能會選擇不同的路徑，我自己堅持這樣一個觀點——腦聯(lián)接圖譜是認(rèn)識腦的基礎(chǔ)。如果腦中神經(jīng)元究竟是怎樣聯(lián)接的都搞不清楚，就談?wù)J識腦、理解腦，我覺得不太靠譜。這是我的觀點。

我經(jīng)常會把神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)比喻成電路。電路里有電容、電阻、電感等基本元器件，這些基本元器件先組成基本電路，很多個基本電路再組成集成電路，就像神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)有小環(huán)路與大環(huán)路一樣。我們知道，基本電路和集成電路在功能上有很大差別。那么腦內(nèi)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是不是也是如此——小環(huán)路與大環(huán)路間天差地別？

另外，以電阻為例，電路中可能有10歐姆的電阻，也可能有1000歐姆的電阻，電阻值不同讓其承擔(dān)了不同的功能。腦內(nèi)的神經(jīng)元會不會也是這樣——同一類型的神經(jīng)元會有不同的使命？

我們尚未知曉這些問題的答案。但我認(rèn)為，可以通過研究神經(jīng)元的聯(lián)接圖譜為理解腦提供一些重要知識。

2020年，蒲慕明院士帶我們申請了“全腦介觀神經(jīng)聯(lián)接圖譜”大科學(xué)計劃，希望發(fā)揮中國在非人靈長類研究領(lǐng)域和全腦介觀神經(jīng)聯(lián)接圖譜成像檢測技術(shù)方面的優(yōu)勢，通過廣泛的國內(nèi)外合作，率先測繪出非人靈長類的腦圖譜，為理解腦、解析腦作出貢獻(xiàn)。待技術(shù)成熟后，我們可以再嘗試針對特定人腦腦區(qū)的聯(lián)接圖譜進(jìn)行研究。

狂熱追逐類腦智能為時尚早

科技日報記者：關(guān)于腦圖譜的研究您已經(jīng)有了一個相對清晰的規(guī)劃。放大到整個腦科學(xué)領(lǐng)域，國際上普遍都在走什么樣的發(fā)展路徑？我國與他們相比有哪些不同？

駱清銘：關(guān)于腦科學(xué)的研究國際上最典型的是歐盟和美國的腦計劃。

歐盟腦計劃曾想通過對腦的研究來發(fā)展類腦智能方面的工作。目前來看，其實質(zhì)性成果不多。2年前，歐盟腦計劃的負(fù)責(zé)人亨利·馬克拉姆在《細(xì)胞》上發(fā)表了一篇文章，但嚴(yán)格地講，這個結(jié)果離認(rèn)識腦的目標(biāo)還差得很遠(yuǎn)。一個主要原因是他沒有獲取真正意義上全腦尺度的神經(jīng)元，而是僅選擇一個局部并期望據(jù)此放大到全腦，這是行不通的。就像我們研究交通狀況，對海口的交通狀況做了充分研究，就認(rèn)為西藏乃至全國的交通狀況都是如此肯定不對。所以，大腦研究不能簡單地復(fù)制放大。

美國腦計劃想做的事情很多，其中最基礎(chǔ)的是回答神經(jīng)元的類型，以及構(gòu)建腦結(jié)構(gòu)圖譜。我認(rèn)為美國腦計劃的頂層設(shè)計比歐盟腦計劃更科學(xué)一些。美國也有其他的腦研究計劃，如美國科學(xué)家想通過電鏡的方法去解析1立方毫米的腦組織，并以此來推動類腦計算發(fā)展。從學(xué)術(shù)上講，我認(rèn)為這值得商榷，腦內(nèi)很多神經(jīng)元遠(yuǎn)超過1立方毫米的空間范圍，這個計劃可以說是典型的“盲人摸象”。

雖然中國腦計劃相對于歐美較晚，但我國的布局比較全面，對基礎(chǔ)部分給予足夠重視的同時也高度關(guān)注應(yīng)用，如腦疾病、兒童發(fā)育、基于腦科學(xué)研究成果的類腦智能等。我們很期待中國腦計劃盡快啟動，也期待通過中國腦計劃的實施，讓中國科學(xué)家在腦科學(xué)研究領(lǐng)域從過去的跟跑和部分并跑，在將來實現(xiàn)領(lǐng)跑。

科技日報記者：您剛才提到歐盟腦計劃對類腦智能格外重視，現(xiàn)在社會上對相關(guān)研究也越來越關(guān)注，我們經(jīng)常會看到科幻作品里關(guān)于芯片操控肢體、獲取記憶和意識等的描述。那么，在科學(xué)領(lǐng)域，腦科學(xué)與人工智能的交叉融合已經(jīng)可以算作科學(xué)研究的制高點了嗎？

駱清銘：對于類腦智能，我沒有這么樂觀。如果我們在對腦的工作機理還不清楚的情況下就去談類腦，還是有些早。當(dāng)然，我們應(yīng)該對其保持高度關(guān)注，但當(dāng)前社會上的過熱現(xiàn)象，我認(rèn)為沒有必要。腦科學(xué)的研究應(yīng)該更注重基礎(chǔ)，近期更多的力量還是應(yīng)該放在理解腦上，去探索大腦運轉(zhuǎn)的機理。在現(xiàn)階段過于狂熱地追逐類腦智能，是不明智的。

學(xué)科建設(shè)具備趕超條件

科技日報記者：“十四五”規(guī)劃把腦科學(xué)列入了關(guān)鍵攻關(guān)領(lǐng)域，就學(xué)習(xí)與科研的關(guān)系來看，我國從發(fā)展腦科學(xué)研究到建設(shè)相關(guān)學(xué)科方面做了哪些工作？

駱清銘：不只是清華大學(xué)、北京大學(xué)等知名高校，還有國內(nèi)的很多學(xué)校都非常重視腦科學(xué)及相關(guān)學(xué)科建設(shè)。據(jù)我觀察，這些學(xué)校中有些是在放大學(xué)校原有優(yōu)勢，也有些是經(jīng)過整合開展多學(xué)科交叉研究，發(fā)展路徑是多樣化的，這比較符合腦研究及相關(guān)學(xué)科的發(fā)展趨勢和科研、人才培養(yǎng)的規(guī)律。

在腦科學(xué)研究隊伍建設(shè)方面，我們無論是規(guī)模還是質(zhì)量上都與領(lǐng)先國家尚有一定差距，但在個別方向或某些具體的點上，我們處于世界領(lǐng)先水平。所以對于未來的發(fā)展，我個人很樂觀，且隨著我國整體科技實力的提升、國家戰(zhàn)略布局對此的重視以及科學(xué)家的學(xué)術(shù)積累，我認(rèn)為我國腦科學(xué)的學(xué)科建設(shè)具備趕超條件。

科技日報記者：習(xí)近平總書記曾提出“要支持海南大學(xué)創(chuàng)建世界一流學(xué)科”。您作為海南大學(xué)校長，對海南大學(xué)腦科學(xué)的學(xué)科建設(shè)方面做了怎樣的規(guī)劃？

駱清銘：海南處在國內(nèi)國際雙循環(huán)的交匯點上，在科技和教育領(lǐng)域，海南大學(xué)也必須要發(fā)揮特殊作用。對于腦科學(xué)等前沿交叉學(xué)科，我們給予高度重視。一方面，由于海南要對外開放，我們應(yīng)該要承擔(dān)起自己的使命與擔(dān)當(dāng)；另一方面，在海南進(jìn)行腦科學(xué)研究也有得天獨厚的優(yōu)勢。

前面我們提到，要把小鼠腦圖譜的研究推進(jìn)到猴等非人靈長類。在猴的飼養(yǎng)和繁殖方面，海南具有獨特的氣候優(yōu)勢，它們可以完全在自然環(huán)境下活動，不用像內(nèi)陸城市一樣只能待在空調(diào)房里。我正在積極推動在海南建設(shè)非人靈長類繁育基地，并得到了政府和科學(xué)家的支持。非人靈長類也是一種很重要的種質(zhì)資源，三亞崖州灣科技城正在加快建設(shè)的全球動植物種質(zhì)資源引進(jìn)中轉(zhuǎn)基地，也將對海南的非人靈長類腦科學(xué)研究起到積極的推進(jìn)作用。

在科研國際合作方面，海南特色也十分明顯。海南已對59個國家免簽，國外科學(xué)家不用辦任何手續(xù)就可以來海南訪問、講學(xué)、做研究，有利于學(xué)術(shù)交流。

另外，在國家有關(guān)部委和海南省委省政府的大力支持下，海南大學(xué)也聯(lián)合國內(nèi)優(yōu)勢研究機構(gòu)，啟動了相關(guān)研究基地的建設(shè)，預(yù)計2022年將完成主體基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)。