我國(guó)學(xué)者通過全轉(zhuǎn)錄組RNA測(cè)序發(fā)現(xiàn)，DNA編輯工具單堿基編輯技術(shù)存在大量的RNA脫靶，其中，ABE7.10脫靶會(huì)導(dǎo)致大量癌基因和抑癌基因突變，具有較強(qiáng)的致癌風(fēng)險(xiǎn)。研究人員通過點(diǎn)突變的方式對(duì)3種單堿基編輯工具進(jìn)行突變優(yōu)化，使其完全消除RNA脫靶的活性，從而首次獲得3種更高精度的單堿基編輯工具，為單堿基編輯的臨床轉(zhuǎn)化提供了重要基礎(chǔ)。6月10日，國(guó)際期刊《自然》在線發(fā)表由中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心楊輝研究組、四川大學(xué)郭帆研究組和中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所李亦學(xué)研究組合作完成的相關(guān)研究論文。

90%的罕見病無(wú)藥可治，而單堿基編輯技術(shù)能夠?qū)崿F(xiàn)高精度的目標(biāo)打靶，因此成為脊髓性肌營(yíng)養(yǎng)不良、地中海貧血、血友病、視網(wǎng)膜黃斑變性、遺傳性耳聾等罕見病基因治療的熱門工具之一。“但基因編輯應(yīng)用于臨床最大瓶頸是脫靶問題，影響細(xì)胞正常功能或帶來(lái)致癌風(fēng)險(xiǎn)。”楊輝介紹。

楊輝團(tuán)隊(duì)將DNA編輯工具脫靶的檢測(cè)范圍擴(kuò)展到RNA水平，并首次證明常用的3種單堿基編輯技術(shù)：BE3、BE3-hA3A和ABE7.10均存在大量的RNA脫靶，尤其是被寄予厚望的ABE7.10存在大量的RNA脫靶，并高頻率地發(fā)生在癌基因和抑癌基因上。研究團(tuán)隊(duì)同時(shí)證明，RNA脫靶主要是由于融合在Cas9上的脫氨酶導(dǎo)致。

據(jù)此，研究團(tuán)隊(duì)建立新一代單堿基編輯工具，構(gòu)建一系列突變體，破壞脫氨酶RNA結(jié)合活性，獲得既保留靶向活性又消除RNA脫靶的單堿基編輯酶。審稿人認(rèn)為，這是一項(xiàng)做得很好的研究，提供了減少RNA脫靶的單堿基編輯器，對(duì)基因編輯領(lǐng)域具有重要價(jià)值。（記者王瀟雨）