大約15年前，科學家開始研究數千名患者的腫瘤基因組特征，啟動了癌癥基因組圖譜（TCGA）計劃和國際癌癥基因組聯盟（ICGC）計劃。近十年來，每種獲批的靶向抗癌藥都源于這兩大計劃。其中TCGA研究了33種癌癥的突變、基因表達和蛋白質水平，促進了DNA測序技術和基因組分析技術的創新，在分子水平上重新定義了癌癥，并描繪了常見腫瘤中發生的突變。

盡管如此，目前罹患最常見癌癥的患者中，只有不到1/4的患者受益于精準醫療。臨床醫生要想根據單個腫瘤內的突變（或其他分子標記物）預測藥物的活性和作用機制，還有很長的路要走。2018年，全球約有1000萬人死于癌癥，要使精準醫療廣泛用于癌癥患者，仍需要許多新的藥物靶點。

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◎本報記者 劉 霞

據英國《自然》雜志最新報道，英國惠康桑格研究所和美國博德研究所正在攜手推進“癌癥依賴性圖譜”（Cancer Dependency Map）計劃，有望超越通過基因測序發現突變的方法，研究多種癌癥類型的基因和蛋白質，系統地找到癌癥的“阿喀琉斯之踵”，改變癌癥治療領域的面貌。

不僅僅是突變

在腫瘤學領域，“依賴性”是指腫瘤生長所依賴的基因、蛋白質或其他分子特征，也就是腫瘤的“阿喀琉斯之踵”。最簡單的依賴是成癮：一個基因在突變、復制或過度表達時會刺激腫瘤生長，因此其對癌細胞的持續增殖至關重要。

目前，有一些藥物可直接抑制這種基因，如威羅菲尼（vemurafenib）可阻斷細胞信號酶B-RAF來治療黑色素瘤和其他癌癥，奧希替尼（osimertinib）可阻斷細胞受體EGFR以治療某些肺癌等。與突變基因有關的成癮是腫瘤測序最容易揭示的腫瘤的弱點。

但其另一種弱點更為復雜，利用腫瘤測序數據很難發現，這是因為其基因發生變化，某種蛋白質成為腫瘤生長所必需的“推手”。例如，一些乳腺癌和卵巢癌患者的BRCA1基因發生突變，而這些患者服用的藥物會靶向一種與這些腫瘤存活所需的DNA修復機制有關的蛋白質，而不是BRCA1蛋白本身。

發現和理解腫瘤或癌細胞更多弱點，有望改變癌癥治療的面貌，而這正是推出“癌癥依賴圖譜”計劃的初衷。

找到癌癥的“阿喀琉斯之踵”

為找到癌癥的“阿喀琉斯之踵”，找到新的藥物靶點，研究人員會從病人身上提取腫瘤細胞，在實驗室培育細胞株，然后使用CRISPR-Cas9技術來編輯這些癌細胞中的基因，一個一個將其關閉，以衡量它們對癌細胞存活的重要性。這些實驗的結果會揭示哪些基因最有可能成為可行的藥物靶點。

《自然》雜志的報道指出，“癌癥依賴性圖譜”計劃旨在評估每種癌癥的每個基因和藥物將對癌癥產生何種影響，并使世界各地的研究人員和機器學習專家能獲得這些數據。為此，該計劃將研究2萬個基因，評估2萬個癌癥模型中1萬種藥物的活性，并檢測癌細胞存活能力、基因表達等方面的變化。

幾年前，研究人員啟動了“癌癥依賴性圖譜”的一個試點項目。目前，100多個國家的1500名研究人員每天都可以訪問該試點項目獲得的數據。此外，他們研制出數十個被廣泛驗證的靶向藥物，也啟動了相關的臨床試驗。

報道還指出，這一計劃的最大挑戰是擴展癌癥模型（細胞系和類器官）的數量，以全面代表各種各樣的癌癥。試點項目篩選了大約1000個癌細胞系，其中包括少數在不到10%的腫瘤中單獨發現的“驅動基因”（但這些基因共同構成了大多數癌癥突變）。就目前的數據收集情況來看，對于常見的腫瘤類型，非歐洲血統人群的代表性不足；而罕見癌癥（包括兒童所患癌癥）的數據代表性也不足，有些癌癥則完全缺失。

需要制定相關數據標準

為開展全面篩查，研究人員目前正在開展一些基礎工作：美國國立衛生研究院（NIH）收集了數千種藥物和工具化合物；結構基因組學聯盟開發了針對新靶點的化學探針；人類癌癥模型倡議等項目正在創建新的癌細胞系、類器官和其他基因等的生物銀行。

《自然》指出，除此之外，在相關數據標準的制定、資金和人員投入等方面，“癌癥依賴性圖譜”仍面臨一些挑戰。

研究人員認為，“癌癥依賴性圖譜”的數據必須能方便地訪問，因此，必須提前規劃，制定相關標準，使得到的數據能最大限度利用，還可以與其他數據庫集成并共享數據，如美國國家癌癥研究所的基因組學數據庫、癌癥體細胞突變目錄（COSMIC）等。

此外，還需要明確界定所需數據的范圍和規模，圍繞標準、技術、數據訪問和癌癥類型建立工作組。而且，這一項目將以人類細胞圖譜為模板。在人類細胞圖譜項目中，不同實驗室對不同器官開展研究，工作組制定數據標準，以實現數據的共享和集成。

研究人員估計，“癌癥依賴性圖譜”計劃將歷時10年，每年需投資3000萬至5000萬美元，可能需要工業界、政府機構和慈善家慷慨解囊。

在全球死亡人數中，有1/6死于癌癥。盡管每天都有新靶點和治療方法問世，但系統的研究將更快帶來更多發現。正如大規模、系統的基因組測序改變了我們對癌癥的理解一樣，“癌癥依賴性圖譜”將使研究人員能探索問題，發現目前無法想象的治療方法。通過在癌癥模型中開展嚴苛的實驗，測試數千種基因和化學干擾，有望揭示造成各種腫瘤的“真兇”，該計劃獲得的數據和技術也將造福科學界。比如，僅僅為“癌癥依賴性圖譜”準備測量工具，就能推動自動化、小型化和模擬生理環境等技術的創新。