1925年10月，為統一廣東，廣州革命政府命蔣介石率領部隊第二次東征盤踞在東江地區的陳炯明。程潛從征，任第三縱隊司令。

　　第三縱隊的軍事目標是占領興寧后克復梅縣。興寧和五華，為陳炯明叛軍主力將領林虎的根據地。在第一次東征時，黃埔教導團在進攻這里時曾遭遇林虎部的強烈抵抗。最后由黃埔軍教導二團第四連首先從南門攻入。當時叛軍一面驚呼“學生軍進城了”，一面隨林虎從城東門逃往閩邊。這次戰斗是黃埔軍校創建以來，黃埔學生軍最大的一次兵力集結。入城后不久即傳來了孫中山先生逝世的消息，黃埔學生軍因此在興寧舉行了隆重的孫總理逝世追悼大會。但不久，陳炯明趁東征軍會師討伐軍閥劉震寰、楊希閔之際卷土重來，其屬下林虎部再次占領興寧、五華；熊略占領梅縣；洪兆麟占領潮汕地區。

　　在第二次東征開始后，程潛奉命指揮約3000人組成的第三縱隊向東江地區挺進。在攻克惠州后，蔣介石于10月16日給程潛提出了一份進軍路線圖，詳細規定了第三縱隊行軍的時間，其內容為:10月20日自惠州出發，階段攻取目標是:21日至古竹坡，22日石公神，23日河源，24日、25日留河源整頓，26日、27日老隆，28日五華，29日興寧，30日、31日、11月1日向梅縣、大埔，截擊退竄閩、贛邊境之敵。11月2日、3日待命。程潛遂按計劃向河源、老隆挺進。這樣，與第一次東征不同，擔任主攻林虎老巢興寧的任務不是黃埔學生軍主力，而是交給廣州舊鄂軍、豫軍、贛軍、湘軍各部拼湊而成的第三縱隊去完成。

　　陳炯明得到報告說黃埔軍的主力在紫金方向，而程潛的第三縱隊人數不多，人員構成混亂，就對程潛心存輕視，認為這支部隊只不過是進行佯動作戰的牽制力量，于是只命令熊略率領林烈師、陳修爵師、羅獻祥旅、葉柏質旅、翁輝騰(淞滬抗戰名將翁照垣)團組成的4000人進攻河源，伺機殲滅程潛。出發前，熊略患病，把部隊臨時轉給了林烈指揮。

　　實際上，與陳炯明的想法相反，程潛是一代名將，其軍事才干一點不亞于黃埔軍各部將領。程潛字頌云，湖南醴陵人，1903年以第一名成績考入湖南武備學堂，1904年通過考核被保送留學日本，在日本結識革命志士黃興、宋教仁、李烈鈞等人，并加入同盟會。1907年，程潛進入日本陸軍士官學校第六期炮科學習。畢業回國后，程潛到四川訓練新軍，1910年任新式陸軍第十七鎮參謀官。1911年辛亥革命爆發后，程潛到武昌，助黃興指揮炮兵反攻漢口，擔任龜山炮兵陣地指揮。后參加了孫中山先生領導的歷次革命運動，且戰功卓著。1920年，孫中山先生在廣州另組民國政府，任命程潛為陸軍部次長，實際主持軍務。陳炯明炮轟總統府時，程潛與之力戰，又隨孫中山登上“永豐”艦，始終不離左右，獲得了“文有居正，武有程潛”之譽。此后程潛曾以孫中山委任的“討逆軍總司令”身份，指揮過討伐陳炯明的戰爭。孫中山返粵就任大元帥后，程潛被任命為軍政部長。

　　當時林烈率領的叛軍從梅縣出發，途經老隆南湖尋找程潛的第三縱隊作戰。他們24日到達河源時，同程潛的留守部隊相遇，激戰半日，將程潛的留守部隊擊敗，繳獲各種槍支二三百枝，程潛的留守部隊遂向觀音閣方向潰退。這時程潛的主力部隊已經向東進發，當程潛接到河源被敵人攻占的消息后不但沒有回援，反而繼續率領主力部隊從石公神渡河，向義合、黃田、老隆方向急進。林烈獲勝后，更輕視程潛部隊的戰斗力，在得知程潛“三縱”的動向后，認為程潛的部隊已成為沒有后援的孤軍，于是只派林國光旅、彭智芳旅3000人從后追擊，自己留守河源。當林國光趕到老隆時，程潛已于10月28日(時間另有多種說法)從老隆出發，急行軍100多里，直趨五華。由于五華叛軍基本都調去支援別處戰斗，程潛迅速穿過五華。叛軍林國光、彭智芳這時才明白程潛的目標是奇襲興寧，于是兩人率部急追，在五華城外終于趕上了程潛。這時已是29日夜，林國光輕敵，命令部隊迅速進攻。但程潛早已部好陣勢，雙方展開激烈的夜戰。戰斗中，程潛部陣亡營長兩人、連排長數人，士兵傷亡數十人。而叛軍傷亡人數更多。激戰6個小時后，程潛以五華中學學生為向導，讓一部分人馬猛擊敵人部隊的結合部。黑暗中林國光不明虛實，以為東征軍有援軍到了，在沒有通知彭智芳的情況下急忙率部向老隆撤退。而彭智芳的部隊天亮后發現自己成了孤軍，也無心戀戰，向老隆方向撤退。當彭智芳和林國光在老隆會合，準備再次進攻時，卻得到蔣介石以黃埔軍第一縱隊在雙頭殲滅林虎主力以及劉志陸、李易標等各部叛軍的消息，頓時軍心大亂。程潛利用這個機會，率領“三縱”直搗興寧。這時興寧城的林虎，已經把大部分人都派到雙頭去增援，只在城西擁彗亭和五里亭一帶部署有千人左右，得知雙頭失敗的消息，這部分人早已軍心渙散。31日，程潛率領第三縱隊來到擁彗亭附近，立即發起進攻。雙方剛一交火，叛軍就四散奔逃，程潛很快到達城南門。城里的林虎這時已經成了光桿司令，只好率領少數衛士出北門向平遠方向逃走。程潛于31日下午3時率部進入興寧城。

　　11月2日，東征軍第三縱隊程潛部由興寧向梅縣進發，于3日克復梅縣。梅縣各界40余團體6000余人開歡迎東征軍大會。程潛發表演說，講述了這次東征的經過并闡述革命道理。繼而俄顧問康其茨、縣黨部代表羅四維以及各界代表也相繼發表了演說。程潛利用“雜牌軍”通過奇襲攻占興寧的戰斗，成為第二次東征中消滅陳炯明叛軍的最后一戰，此后陳炯明根本無法再做任何有效的抵抗，逃離廣東再也沒有回來。